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Ein grosszelliges Karzinom wird per exclusionem diagnostiziert, wenn plattenepitheliale, adenomatöse oder andere Differenzierung fehlen. Entsprechend sind weder Verhornung noch Schleimbildung feststellbar. Die Abgrenzung vom wenig differenzierten Adenokarzinom gelingt durch den Nachweis von Sekretvakuolen im Falle eines Adenokarzinoms. Die Kerne können relativ monomorph, aber auch extrem polymorph und ausgesprochen hyperchromatisch sein. Im Unterschied zum kleinzelligen Karzinom sind die Tumorzellen grösser, besitzen einen breiteren Zytoplasmaleib und prominente Nukleolen. Die Tumorzellen liegen einzeln oder in lockeren Verbänden.