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Die Zellen der hoch und mässig differenzierten hepatozellulären Karzinome (HCC) sind polygonal und ähneln normalen Hepatozyten. Die zentral gelegenen Kerne sind rundlich und grob strukturiert. Manchmal enthält das Zytoplasma eosinophile runde Einschlüsse, Glykogen- oder Lipidvakuolen. Lipofuszinpigment oder Eisenpigment sprechen gegen das Vorliegen eines HCC. Der Nachweis von intrazytoplasmatischem oder canaliculärem Gallepigment beweist die hepatozelluläre Differenzierung des Tumors. Das HCC bildet oft arboreszierende Verbände aufgrund seiner trabekulären Struktur. Diese Verbände werden am Rande von Endothelzellen eingefasst. Auch platten- oder rosettenförmige Verbände kommen vor. Der Hintergrund ist oft blutig, reich an Detritus und enthält viele nackte Kerne. Einzeln liegende Tumorzellen sind unabhängig vom Differenzierungsgrad praktisch immer vorhanden.